Los Santos: eine weitläufige, sonnendurchflutete Metropole voller Selbsthilfe-Gurus, Sternchen und vergessener Promis. Einst beneidet vom Rest der westlichen Welt, befindet sich die Stadt jetzt in einer Zeit der wirtschaftlichen Unsicherheit und des billigen Reality-TVs im Kampf gegen den Untergang.

Inmitten des Chaos schmieden drei völlig unterschiedliche Kriminelle ihre eigenen Überlebens- und Erfolgspläne: Franklin, ein Straßengauner, der auf die richtige Gelegenheit und das große Geld aus ist; Michael, ein erfahrener Verbrecher und Ex-Häftling, dessen Ruhestand weit weniger rosig ist als erhofft; und Trevor, ein brutaler Psychopath, den die Suche nach einem billigen Drogenrausch und dem nächsten großen Ding antreibt. Als der Crew kein anderer Ausweg mehr bleibt, setzen die drei bei einer Reihe waghalsiger und gefährlicher Überfälle, mit denen sie für den Rest ihres Lebens ausgesorgt hätten, alles auf eine Karte.