Sieben Jahre sind vergangen, seit die Geschehnisse um Cole MacGrath die Welt entscheidend verändert haben. Jeder, der auch nur die geringsten Anzeichen eines biochemischen Terrorists aufweist, wird umgehend an das Department of Unified Protection (DUP) übergeben. Diese Institution stellt mit aller Entschlossenheit sicher, dass sich frühere Katastrophen, wie einst in Empire City und New Marais, nicht wiederholen. Als Delsin Rowe seine übernatürlichen Kräfte entdeckt, sieht er sich gezwungen die Flucht zu ergreifen und nach weiteren Menschen seiner (besonderen) Art zu suchen, um sie vor der DUP zu schützen. Auf seinem Weg muss er folgenschwere Entscheidungen treffen, die die Zukunft aller Beteiligten entscheidend beeinflussen werden.