LEGO Marvel Super Heroes verbindet in einer eigenen Geschichte alle Marvel-Universen. Die Spieler schlüpfen in die Rolle von Iron Man, Spider-Man, dem Hulk, Captain America, Wolverine und vielen weiteren Marvel-Charakteren, um Loki und eine Vielzahl anderer Marvel-Schurken vom Bau einer Superwaffe abzuhalten, die die Welt zerstören könnte. Die Jagd führt über Comic-Bausteine durch ein LEGO Manhattan. Die Spieler besuchen wichtige Orte aus dem Marvel-Universum wie den Stark Tower, Asteroid M, eine Hydra-Basis und das X-Mansion.